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原标题:占领封面!中国多名科学家在《细胞》杂志1期发表4篇论文

本文来自微信公众号“生物探索”(biodiscover)

“生物探索”编者按

占领封面!1期4篇论文!这期《Cell》(《细胞》杂志,美国爱思维尔(Elsevier)出版公司旗下的细胞出版社(Cell Press)发行的关于生命科学领域中最新研究发现的杂志——观察者网注)中国科学家出了个“王炸”!北京时间2017年7月27日《Cell》杂志同期发表了4篇以中国的研究机构和高校为通讯单位的研究论文!《Cell》一期也就发表十篇研究文章,这种情况是前所未有、非常振奋人心的。

文章如下:

占领封面!1期4篇论文!这期《Cell》中国科学家出了个“天王炸”!

北京时间2017年7月27日《Cell》杂志同期发表了4篇以中国的研究机构和高校为通讯单位的研究论文!其中来自中科院上海药物所徐华强团队的论文还以封面论文的形式发表。另外三篇论文分别来自清华大学颜宁团队;浙江大学免疫所曹雪涛院士团队;上海交通大学医学院附属仁济医院房静远、陈萦晅、洪洁、陈豪燕与美国密西根大学邹伟平合作团队;同一天中科院生物物理所王艳丽和章新政的合作团队的文章在《Cell》网站在线发表。

1徐华强研究员团队破解GPCR信号转导的磷酸化密码

Identification of Phosphorylation Codes for Arrestin Recruitment by G Protein-Coupled Receptors

北京时间2017年7月27日晚,中国科学院上海药物研究所、国家“千人计划”特聘教授徐华强研究员团队的突破性成果“Identification of Phosphorylation Codes for ArrestinRecruitment by G Protein-Coupled Receptors”(鉴定GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码)在《Cell》杂志上以封面论文形式发表。

磷酸化视紫红质和阻遏蛋白复合物的高分辨率三维结构

(蓝色所示为视紫红质的结构;黄色所示为阻遏蛋白的结构;灰色和红色球状结构为细胞膜磷脂;深蓝、蓝和红色小球所示为视紫红质的磷酸化氨基酸;图片来源:《Cell》)

生命的功能是信号传导密码来体现或来执行的,比如我们遗传的物质基础是DNA,它贮藏了我们生命的各种密码,其中最基本的一种是20种氨基酸编码。

同样地,G蛋白偶联受体(Gprotein-coupled receptor, GPCR)是人体内最大的蛋白质家族,由800多个成员组成,在细胞信号转导中发挥非常关键的作用。此外GPCR是目前最成功的药物靶标,迄今40%左右的上市药物是以GPCR为靶点。GPCR作为细胞信号转导的“信号兵”,是通过下游G蛋白和阻遏蛋白两条主要的信号通路转导跨膜信号。

当受到外界信号刺激,GPCR激活G蛋白调节第二信使产生,进而“开放”下游信号传导。GPCR信号通路需要“开”与“关”来调节,而“关”的信号就是由GPCR磷酸化密码来决定的。因此,鉴定与解释GPCR磷酸化密码乃是当今细胞信号传导领域最重要的一个科学问题。

为了“关闭”这一信号,GPCR激酶(GRK)将GPCR尾部磷酸化。GPCR尾部一旦被磷酸化随即激活阻遏蛋白并与之形成紧密结合为复合物,进而介导信号“关闭”。因此,阻遏蛋白与GPCR的结合是协调整合GPCR下游信号网络的关键,而GPCR的尾部磷酸化则是破解GPCR招募并结合阻遏蛋白难题的关键密码。

徐华强研究员领衔国际交叉团队经过联合攻关,利用世界上最强X射线激光,成功解析磷酸化视紫红质(Rhodopsin)与阻遏蛋白(Arrestin)复合物的晶体结构,攻克了细胞信号传导领域的重大科学难题。这项工作是徐华强合作团队继续他们发表在2015年《自然》(Nature)杂志里程碑式研究的又一重要突破。

据悉,徐华强领衔的交叉团队在2015年利用X射线自由电子激光技术,率先在《自然》杂志发表了视紫红质与阻遏蛋白复合物的晶体结构。该结构是继2011年人β2肾上腺素受体与Gs蛋白复合物晶体结构获得解析后首个GPCR与Arrestin复合物的完整复合体结构,为揭示两者间的相互作用奠定了结构学基础。

然而,GPCR与Arrestin的相互作用依赖于GPCR尾端氨基酸残基的磷酸化来介导,由于该结构不包含视紫红质尾部的高分辨率结构,因此GPCR通过其尾部磷酸化进而招募arrestin的分子机制仍然未知。

这篇文章不仅提供了视紫红质和阻遏蛋白复合物整体组装的结构信息,更重要的是破解了GPCR招募阻遏蛋白的磷酸化密码——GPCR通过其尾部氨基酸的磷酸化招募并与阻遏蛋白结合,同时发现该密码对整个GPCR蛋白组具有普遍性。

2颜宁研究组发表电鳗激活态电压门控钠离子通道结构

Structure of the Nav1.4-β1 complex from electric eel

清华大学生命学院、结构生物学高精尖创新中心颜宁研究组在《细胞》(《Cell》)期刊在线发表题为《来自电鳗的电压门控钠离子通道Nav1.4-β1复合物结构》(Structure of the Nav1.4-β1 complex fromelectric eel)的研究论文,首次报道了带有辅助性亚基的真核生物电压门控钠离子通道复合物可能处于激活态的冷冻电镜结构。该成果是电压门控离子通道(voltage-gated ion channel)的结构与机理研究领域的一个重要突破。

电压门控钠离子通道Nav1.4-β1复合物结构示意图

在该最新研究中,颜宁研究组首次报道了真核钠通道复合物Nav1.4-β1的冷冻电镜结构,整体分辨率达到4.0 Å,中心区域分辨率在3.5 Å左右,大部分区域氨基酸侧链清晰可见。该蛋白来自于电鳗(Electrophorus electricus),它具有一个特化的肌肉组织称为电板(electroplax),在受到刺激或捕猎时能够放出很强的电流;电流产生的基础即为钠通道的瞬时激活。因而该器官富集钠通道,其序列与人源九个亚型中的Nav1.4最为接近,因此命名为EeNav1.4。值得一提的是,电鳗中的钠通道正是历史上首个被纯化并被克隆的钠通道,已经具有半个世纪的研究历史,是钠通道功能和机理研究的重要模型,因此该蛋白一直以来也是结构生物学的研究热点。

在本研究中,研究组成员利用特异性的抗体从电鳗的电板组织中提纯出Nav1.4-β1复合物,通过对纯化条件和制样条件的不断摸索和优化,获得了性质稳定且均一的蛋白样品,并进一步制备出优质的冷冻电镜样品,最终利用冷冻电镜技术解析出其高分辨三维结构。与此前解析的钠通道NavPaS相比,该结构展示了三大新的结构特征:

1)该结构中带有辅助性亚基β1,首次揭示了辅助性亚基与α亚基的相互作用方式;

2)本论文提出了一个解释钠通道快速失活的新的变构阻滞机制;

3)该结构特征与预测的激活态基本吻合,极有可能揭示了首个处于开放状态的真核钠通道的结构。

3曹雪涛教授课题组深入发掘干扰素抗病毒效应的信号通路

Methyltransferase SETD2-Mediated Methylation of STAT1 Is Critical for Interferon Antiviral Activity

浙江大学感染与免疫研究中心曹雪涛院士团队最新发现,甲基转移酶SETD2能够显著增强干扰素的抗病毒效应,从而促进机体对各类病毒的抵抗能力。干扰素是一组具有多种功能的活性蛋白质,在防御病毒感染、调控免疫系统方面发挥关键作用。而甲基化转移酶则是通过调控组蛋白甲基化参与多种免疫应答过程与免疫性疾病的发生。

课题组以特异性敲除肝细胞中SETD2基因的乙肝小鼠为模型证实,SETD2能显著增强干扰素抑制HBV体内复制的效应。具体而言,SETD2直接调节STAT1的甲基化,加强STAT1的磷酸化以及其抗病毒的细胞反应。此外,SETD2还能选择性地激活一些干扰素刺激基因(ISG),从而直接促进这些具有抗病毒作用基因的转录活化和表达。

图片来源:《Cell》

这一研究揭示了SETD2直接催化信号蛋白STAT1甲基化修饰的新机制,深入发掘了干扰素抗病毒效应的信号通路,为抗HBV等病毒药物的开发提供了新的靶标。

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来源:嘉兴在线—嘉兴日报    作者:摄影 记者 冯玉坤    编辑:李源    责任编辑:胡金波
 
 
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